五年前，醫(yī)生告訴Patrick Lacey他的兒子Will可能快不行了。Will患有神經(jīng)母細(xì)胞瘤（neuroblastoma），這是一種主要侵犯兒童神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤，有一半的患兒被確診時都已經(jīng)到了疾病的晚期，它幾乎是一種絕癥，無人能夠幸免。Lacey這位擁有一頭赤褐色頭發(fā)、身材魁梧、操著波士頓口音的壯漢回憶說：“我看著Will，他當(dāng)時才兩歲，可醫(yī)生卻告訴我說他們毫無辦法。我簡直不能接受這一切。”

于是Lacey開始上網(wǎng)尋求幫助。他找到了一些和Will一樣身患神經(jīng)母細(xì)胞瘤，而且治療之后又復(fù)發(fā)的患兒家庭。Lacey還查找了大量的科技文獻(xiàn)，想從中找到治療方法。2007年，Lacey在美國紐約的一次集會中認(rèn)識了當(dāng)時就職于佛蒙特州立大學(xué)（University of Vermont）的兒科腫瘤專家Giselle Sholler。

Lacey當(dāng)時被Sholler這位剛剛結(jié)束實習(xí)生涯的兒科醫(yī)生的反應(yīng)給驚呆了。當(dāng)Lacey告訴Sholler說Will無藥可治時，Sholler卻反問道：“為什么說他沒救了？”接著Sholler又繼續(xù)說道：“這些患了神經(jīng)母細(xì)胞瘤疾病的孩子過去的確是無藥可救，但這并不意味著我們將來面對神經(jīng)母細(xì)胞瘤依然會束手無策，并不意味著他們永遠(yuǎn)沒救。”

Sholler非常清楚，如果用其他醫(yī)生們采用的標(biāo)準(zhǔn)方法來治療神經(jīng)母細(xì)胞瘤肯定沒戲。其中有一部分原因是因為每一位患兒體內(nèi)神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的變異情況各不相同，所以腫瘤經(jīng)常會產(chǎn)生耐藥性。因此大約有三分之二的患兒在接受治療之后都會復(fù)發(fā)，而且一旦復(fù)發(fā)，那幾乎就是必死無疑。在神經(jīng)母細(xì)胞瘤患病人群中治愈率大約只有1%。

今天絕大多數(shù)腫瘤學(xué)家的看法都和Sholler當(dāng)時的看法是一樣的，即只剩下個性化醫(yī)療（personalize care）這一條出路，因為只有對癥（瘤）下藥，才能藥到病除。現(xiàn)在，這一治療措施已經(jīng)在神經(jīng)母細(xì)胞瘤患病人群中廣泛應(yīng)用了，最近已經(jīng)有好幾種針對幾種遺傳突變位點和其它幾個關(guān)鍵的治療靶點的試驗藥或已批準(zhǔn)藥物進(jìn)入臨床，兒科臨床醫(yī)生們也已經(jīng)開始對癥（瘤）下藥了。不過這并沒有讓Sholler滿足，她的目標(biāo)更大，她知道目前在臨床上對藥物和相應(yīng)治療靶點的匹配情況還不理想，她希望這一點能夠盡快得到改善，因為她的小患者們等不了。

Lacey在了解了Sholler的想法之后就開始到處籌錢支持她的工作。由Lacey和其他一些神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒家長們組成的基金會已經(jīng)為Sholler的實驗室籌集了數(shù)十萬美元的科研經(jīng)費，所以Sholler才能夠?qū)⑺桥c眾不同的研究開展下去。Sholler等人對這些無藥可醫(yī)的孩子體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的基因表達(dá)譜進(jìn)行了大量的研究，然后用各種不同的算法將每一種特征性的腫瘤表達(dá)譜與現(xiàn)有的幾種藥物（其中還包括了幾種不屬于抗腫瘤類藥物的藥物）進(jìn)行了匹配。Sholler的課題組還為每一位患兒體內(nèi)的腫瘤構(gòu)建了小鼠病理模型，并且用這些小鼠模型進(jìn)行了藥物療效的檢測，以幫助她們找到最佳的匹配方案。

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[20111012100614984]

為了挽救他的兒子Will，Patrick Lacey到處籌錢，正是有了他和其他一些神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒家庭的不懈努力，Giselle Sholler的研究才得以延續(xù)下去。

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Will并沒有參與這次試驗。第一個參加這項實驗研究的是一名12歲的小男孩，他已經(jīng)與神經(jīng)母細(xì)胞瘤病魔抗?fàn)幜?年多。上個月他剛剛在美國馬里蘭州貝塞斯達(dá)市（Bethesda，Maryland）的美國國立癌癥研究院（NCI）里接受了抗癌治療，這一次他們給他用了三種藥物進(jìn)行治療，其中有兩種藥物都不是臨床醫(yī)生們會想到的藥物。這次治療是很多人都說要做，卻很少有人有膽量做的一項研究。這是因為很多腫瘤學(xué)家認(rèn)為科學(xué)和數(shù)學(xué)還不足以指導(dǎo)抗腫瘤用藥。

不過這并沒有嚇倒患兒的家長們，?其中有很多人也和醫(yī)生們一樣清楚治療方案，他們還是不知疲倦地到處籌錢，還是愿意讓自己的孩子充當(dāng)志愿者參與科學(xué)實驗。Lacey指出，她并沒有奢望每一個參加實驗的孩子都能夠被治愈，她只是希望她們的努力可以幫助科研人員收集到更多有用的一線數(shù)據(jù)，讓他們知道這些孩子體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞究竟都干了些什么。這件事總得有人做吧?！?br />
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“運算”出來的藥物

四年前，Lacey第一次在紐約認(rèn)識Sholler時她的研究剛剛起步。她剛剛開始對硝呋噻氧（nifurtimox）開展了一項幾乎是不太可能的臨床試驗。硝呋噻氧是一種用于治療南美洲錐蟲?。–hagas disease，這是一種熱帶寄生蟲疾?。┑目瑰F蟲藥物。當(dāng)時Sholler有一位神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒因為輸血感染了錐蟲病，所以開始服用硝呋噻氧。但是出乎所有人的預(yù)料，這位小朋友體內(nèi)的腫瘤縮小了。之后的實驗室研究發(fā)現(xiàn)，硝呋噻氧可以殺死神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞。

于是Sholler決定開展一項小型的臨床試驗，檢測硝呋噻氧的抗癌效果，后來又陸續(xù)進(jìn)行了更大規(guī)模的II期臨床試驗。之后，Sholler又開展了其它幾個藥物的早期臨床試驗，其中包括用于治療另一種寄生蟲疾病——非洲睡眠病（African sleeping sickness）和毛發(fā)過度生長的藥物DFMO，這種藥也正在幾種腫瘤治療中進(jìn)行實驗。

不過Sholler的興趣始終還是個性化醫(yī)療，為每一種腫瘤找到對應(yīng)的藥物。但是這條路可不是一帆風(fēng)順的。時間就是一大問題，神經(jīng)母細(xì)胞瘤復(fù)發(fā)的患兒通常每隔幾個禮拜就要治療一次，所以研究人員根本不可能用好幾個月的時間來試驗?zāi)囊环N藥最合適。另一個問題就是腫瘤樣本來源的問題。神經(jīng)母細(xì)胞瘤的生長位置通常都比較隱蔽，所以很難取得腫瘤組織，而且對于已經(jīng)經(jīng)受了病魔和化療藥物雙重摧殘的患兒來說，用侵入性的方式獲取腫瘤組織樣本是非常危險的。還有一個最關(guān)鍵的問題就是，我們根本不知道什么樣的藥物才是最合適、最相配的藥物。

世界上有好幾個科研小組都在開發(fā)最合適的配對方法，為每一種腫瘤找出最匹配的藥物。比如美國加利福尼亞州帕洛阿爾托市（Palo Alto, California）斯坦福大學(xué)（Stanford University）的兒科專家及生物信息學(xué)家Atul Butte就是眾多攻關(guān)隊伍中的一員，他們上個月剛剛在《科學(xué) 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志（Science Translational Medicine）上發(fā)表了兩篇論文，分別是http://scim.ag/Butte1和http://scim.ag/Butte2。這兩篇論文主要介紹了他們開發(fā)的配對策略，可以通過這些策略發(fā)現(xiàn)一些“新的”抗癌藥物，即原本不是用于治療腫瘤而是用于治療其它疾病的藥物。Butte課題組對各種疾病狀態(tài)下基因表達(dá)譜的改變情況進(jìn)行了梳理和分析，同時也對各種可以應(yīng)對這些基因表達(dá)譜改變狀況的藥物進(jìn)行了總結(jié)。他們發(fā)現(xiàn)治療消化性潰瘍的藥物可能可以治療肺癌，而治療癲癇的藥物則可以治療炎癥性腸病。

Butte等人利用了一種算法，先發(fā)現(xiàn)人體在各種患病情況下基因表達(dá)譜會發(fā)生哪些改變，然后再對現(xiàn)有的藥物庫進(jìn)行搜索，找出在用藥之后基因譜也發(fā)生了改變，并且這種改變足以對抗患病時出現(xiàn)的改變的藥物，他們認(rèn)為這種藥物可能就能用于治療這種疾病。Butte指出，你永遠(yuǎn)也不可能得到最佳的匹配結(jié)果。但是我們也絕不會等待最佳結(jié)果到來再采取行動，在發(fā)現(xiàn)了次佳結(jié)果的時候就可以給病人試試，說不定就能解決問題。”不過，Butte也提到他們的這種配對還處于試驗階段，他可不希望肺癌患者真的跑到藥店里去買一把潰瘍藥，畢竟現(xiàn)在他們還不清楚這種方案的療效如何，毒副作用如何。

不過，Sholler認(rèn)為這種預(yù)測得到的結(jié)果可能有一些是不靠譜，但肯定能找到一些真的有效的藥物，所以她決定試一試。今年初，Sholler從佛蒙特州跳槽到了密歇根州Grand Rapids（Grand Rapids, Michigan）的Van Andel研究所（Van Andel Institute），因為這個研究所在幾年前曾經(jīng)開展過一項開創(chuàng)性的實驗，他們用好幾種藥物組成的復(fù)方對50種不同腫瘤患者進(jìn)行過實驗性治療。這些患者大部分都是成年人。據(jù)Van Andel研究所領(lǐng)導(dǎo)并設(shè)計了這個實驗的分子腫瘤學(xué)家及生物信息學(xué)家Craig Webb介紹，他們當(dāng)時的目的很簡單，就是想知道這么做到底行不行。比如在一名患有白血病的14歲女孩體內(nèi)有高水平的FLT3蛋白表達(dá)。通過模型預(yù)測發(fā)現(xiàn)，當(dāng)時一種尚處于實驗階段的用于治療腎癌的藥物索拉非尼（sorafenib）就能針對FLT3蛋白發(fā)揮作用。所以醫(yī)生們就給這個孩子用了這種藥物，雖然這孩子的情況有所好轉(zhuǎn)，但她最終還是死于骨髓移植術(shù)后的并發(fā)癥。

不過Sholler還是對Webb他們這項實驗的有效率（response rate）感到吃驚。雖然治療的結(jié)果千差萬別，但是大約有三分之一的患者治療之后病情有了好轉(zhuǎn)。Sholler介紹，這一結(jié)果要把同樣病情的患者在普通的藥物初期臨床試驗的結(jié)果好3倍。Webb并沒有將他們這次實驗的結(jié)果全都發(fā)表出來，他和他的同事們還將對這一算法進(jìn)行進(jìn)一步修改。Webb說：“你可以把這些寫到你的實驗設(shè)計里?！?br />
從那以后，Webb就一直在修改他的算法。其實他的策略和Butte他們是一樣的，也是先找出患病條件下表達(dá)發(fā)生改變的基因，然后再找出可以作用于這個基因編碼產(chǎn)物或者同一條信號通路的藥物。不過Webb他們對作用機(jī)理的關(guān)注更多，他們想知道為什么這些基因的表達(dá)會發(fā)生改變，然后再根據(jù)情況采取相應(yīng)的治療。Webb介紹說：“我們在文獻(xiàn)里也找到了根據(jù)，可不是我們盲目的瞎猜的?！?br />
其中之一就是由美國馬薩諸塞州坎布里奇博大研究院（Broad Institute in Cambridge, Massachusetts）開發(fā)的“聯(lián)系圖（Connectivity Map）”。博大研究院的科研人員在實驗室里用數(shù)百種藥物對多種腫瘤細(xì)胞進(jìn)行了處理，看看這些藥物會給腫瘤細(xì)胞的基因表達(dá)譜帶來什么樣的變化。到目前為止，他們已經(jīng)對3000多種化合物進(jìn)行了實驗，得到了15萬種不同的基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)。博大研究院將這些實驗結(jié)果全都上傳到一個公共的數(shù)據(jù)庫里，所以Webb、Butte以及全世界所有的科研人員全都可以利用這些數(shù)據(jù)，幫助他們自己順利的開展實驗研究。

隨著遺傳技術(shù)的不斷進(jìn)步，也許有人會問為什么不對腫瘤細(xì)胞直接進(jìn)行DNA測序呢？這樣難道不比對腫瘤細(xì)胞的基因表達(dá)譜進(jìn)行分析更加有效嗎？最近幾年里發(fā)表的數(shù)百篇論文都提到，腫瘤細(xì)胞的基因表達(dá)信號與腫瘤的預(yù)后或?qū)δ撤N治療方式的反應(yīng)性（即療效）有關(guān)。不過這些研究成果很少有人進(jìn)行重復(fù)，進(jìn)入臨床應(yīng)用的就更少了。

滿懷興趣或心存質(zhì)疑的各方神經(jīng)母細(xì)胞瘤專家也都非常關(guān)注Van Andel研究所的實驗結(jié)果。John Maris就是其中一員，他是美國費城兒童醫(yī)院（Children?s Hospital of Philadelphia）的腫瘤科主任，他急于想知道實驗結(jié)果。Maris說道：“這可不是你得了腫瘤之后拿一塊腫瘤樣品去檢測，然后儀器就能告訴你該吃什么藥這么簡單?！?Maris一直都在從事一項靶向藥物治療研究，這種藥物是專門針對腫瘤細(xì)胞中ALK基因發(fā)生突變的情況的，目前該藥已經(jīng)進(jìn)入了臨床試驗階段。Maris介紹說：“Sholler醫(yī)生正在從事的研究就是我和我們這一行的同仁們一直想做的工作。” Maris內(nèi)心里也早就把Sholler以及和她一起奮斗的同事們當(dāng)作了好朋友。不過，Maris也擔(dān)心Sholler她們沒能發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的阿喀琉斯之踵，雖然它一定就在那里，一定可以被我們攻破。

Maris更擔(dān)心的是，Sholler她們的研究有可能會給急于挽救自己孩子的患兒家長們帶來虛幻的希望，讓他們誤以為真的能夠找到個性化的治療方案，要知道還有可能并沒有這樣一種靈丹妙藥存在。

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醫(yī)學(xué)的極限

患兒家長們很有可能會病急亂投醫(yī)，到最后只要說能救他們的孩子就什么都相信。但是參與了Van Andel實驗的，臨床試驗經(jīng)驗豐富的醫(yī)生們卻告訴我們，家長們其實也都明白，沒人能夠保證治療會達(dá)到什么樣的療效。美國國立癌癥研究院的兒科腫瘤醫(yī)生Melinda Merchant（她就是美國國立癌癥研究院里第一個參與實驗的那個12歲小患者的主治醫(yī)生）說：“我對患者一向都非常坦白?！?Merchant認(rèn)為除了檢測基因表達(dá)情況之外還應(yīng)該再干點別的什么，比如對外顯子組（exome，即細(xì)胞中編碼所有蛋白質(zhì)的DNA片段）進(jìn)行測序什么的，但是這項檢測至少需要4周的時間，對于一位神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者來說這太奢侈了，他們可沒有這么多時間。但是在接下來的研究中已經(jīng)加入了DNA測序項目。

另外，Sholler還介紹說：“我們正在提取患者的腫瘤組織樣品到實驗室里進(jìn)行進(jìn)一步檢測。同時也將這些腫瘤細(xì)胞注入小鼠體內(nèi)，構(gòu)建動物模型?！?Sholler現(xiàn)在正在Van Andel研究所街對面的Helen DeVos兒童醫(yī)院里從事醫(yī)療科研工作。Sholler希望通過這種方式能夠為每一位參與臨床試驗的患兒都構(gòu)建一個屬于他們自己的小鼠病理模型。有了這個模型之后，科研人員就可以對其用計算機(jī)推測出來的合適藥物或不合適藥物進(jìn)行試驗，看看是否真的有效。

Sholler在招募志愿者計劃過程中，還要進(jìn)行試驗之前先獲得各方的同意。Sholler她們已經(jīng)向美國食品與藥品監(jiān)督管理局（U.S. Food and Drug Administration）提交了她們的實驗計劃，她們也把配對用的算法一并提交了，希望美國食品與藥品監(jiān)督管理局能夠批準(zhǔn)她們的做法，最后她們也如愿獲得了批準(zhǔn)。在今年6月底，實驗正式開始，共有5家醫(yī)療中心可以招募志愿者參與該項實驗研究。

腫瘤樣品經(jīng)過分析，并找到了相匹配的藥物之后，一個由20多人組成的“腫瘤評議小組”就會集中開會討論，是否應(yīng)該用這種藥物進(jìn)行治療?！澳[瘤評議小組”會考慮每一種藥物的用藥合理性和安全性，以及用藥配伍的情況，每一位病人最多只能給予4種藥物進(jìn)行聯(lián)合治療。一共有131種不同的兒科藥物可供選擇，其中大約有一半是抗癌藥物。整個實驗歷時大約兩周，Sholler介紹說：“我們最主要的目標(biāo)是保障每一位患者的安全。現(xiàn)在這個實驗只是一個非常初步的實驗?！彼齻兡壳耙还舱心剂?4名志愿者，Sholler希望能夠在年內(nèi)得到實驗結(jié)果。

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[20111012100624593]

神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的詭計。神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞都是遺傳學(xué)異質(zhì)性的，所以它們很難有共同的藥物作用靶點。這種疾病主要侵犯兒童，患病風(fēng)險較高的患者基本上很難幸存。

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科研經(jīng)費也是一大難題。Sholler曾經(jīng)向美國國防部申請過科研經(jīng)費，因為美國國防部資助過一些比較前沿的神經(jīng)母細(xì)胞瘤研究項目。“但是由于這個項目太新了，結(jié)果太難預(yù)料了，所以他們拒絕了我們的申請?！?Sholler說道。

還有少數(shù)一些科研人員也在從事著類似的相關(guān)研究。在美國亞利桑那州鳳凰城（Phoenix, Arizona）的轉(zhuǎn)化基因組學(xué)研究所（Translational Genomics Research Institute）里，主任醫(yī)師Daniel Von Hoff正在對難治性乳腺癌開展和Sholler同樣的實驗研究，不過Von Hoff的檢測方法主要是深度DNA測序。他們不太關(guān)注基因表達(dá)譜的變化，主要想在腫瘤細(xì)胞基因組中發(fā)現(xiàn)相關(guān)的突變和異常位點。Von Hoff去年11月曾經(jīng)在《臨床腫瘤學(xué)雜志》（Journal of Clinical Oncology）上發(fā)表文章介紹過他們的工作。他們一共招募了84名身患各種不同類型晚期腫瘤的患者參與了實驗。其中大約有四分之一的患者經(jīng)過此次針對性的治療之后飲食情況較之前有所好轉(zhuǎn)。

Von Hoff的科研經(jīng)費主要來自企業(yè)和私人基金。他介紹說：“我從未向美國國立健康研究院申請過科研經(jīng)費。我很害怕和他們打交道，因為他們總是說研究這個現(xiàn)在可能還不是時候?！?br />
Sholler則主要依靠Lacey這些患兒家長們的資助。這3年來，這些家長們一共為Sholler提供了超過175萬美元的科研經(jīng)費，其中大約有40萬美元用在了Sholler最近開展的臨床實驗項目當(dāng)中。大約有100萬美元都來自Lacey管理的兩家基金會。Lacey說：“人們不一定會支持聯(lián)邦政府支持的項目，因為有些家長會認(rèn)為我們這個項目更加有意義，更讓人激動。”

Lacey會用各種方式募集資金，他會舉辦慈善糕點義賣活動、出售彩票、現(xiàn)場拍賣，甚至有一年還搞了一次感恩節(jié)party。Lacey在他曾經(jīng)參與的一個基金會結(jié)束之后（因為當(dāng)時管理這個基金會的家長失去了他們患有神經(jīng)母細(xì)胞瘤的孩子，所以他們結(jié)束了這項事業(yè)）成立了一個自己的基金會——“Will的朋友們基金會（Friends of Will）”。Lacey說籌集資金的工作讓他身心俱疲。但與此同時，他又看到了希望。有一年一位籌資人曾經(jīng)為新藥DFMO的臨床前實驗工作提供了資金支持，于是在第二年，Lacey向Sholler保證他也將至少為這個藥的I期實驗和今后的實驗工作提供8萬美元。后來Will也參與了這項實驗，到目前為止，Will一共參加了3次Sholler開展的臨床試驗。

在Will被告知無藥可救了之后的第五年，他還是出乎每個人預(yù)料地活著。Will還沒有痊愈，他依舊是一名癌癥患者，目前還沒有藥物可以清除他體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞，但是在絕大多數(shù)時候，Will和其他小朋友沒什么兩樣。他是一名曲棍球愛好者，上個星期剛剛上小學(xué)二年級，他有兩名妹妹，剛剛在今年8月度過了7歲生日。

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Will七歲了。Will在嬰兒時就被診斷為神經(jīng)母細(xì)胞瘤，并被宣判了死刑。但是在上個月他剛剛度過了他的七歲生日。

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Lacey不知道為什么Will能安然無恙地走到今天，這種情況在這種病例中幾乎不曾聽說過。Lacey不知道為什么像Will這樣的患兒可以在3年時間里一直保持病情穩(wěn)定，并且還擁有一個令人難以置信的生活質(zhì)量。Lacey還準(zhǔn)備讓W(xué)ill參加Sholler的抗癌藥物配對實驗，但是Will的腫瘤長在臂叢神經(jīng)（brachial plexus）上，如果用活檢的方式獲取腫瘤樣品很有可能會給Will的手臂功能造成永久性的傷害，所以Lacey夫婦還打算再等等看。

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