原發性血小板增多癥和原發性骨髓纖維化是常見的骨髓增殖性腫瘤（MPNS）類型。Janus激酶2（JAK2）的突變活化與50%-60%的MPN事件聯系在一起；另外大約30%的MPN事件的根本原因卻依然是未知的。兩篇論文如今說，鈣網蛋白（CALR）中的突變發生在大多數JAK2未被激活（JAK2-疾病）的MPN患者中。

Klampfl等人完成了來自6位原發性骨髓纖維化病人匹配樣本的全外顯子組測序，進而發現CALR突變出現在全部的腫瘤樣本中。其中的兩個樣本被刪除了外顯子9（一個52bp刪除被歸類為1型突變），并且4個樣本在外顯子9中具有一個5bp的插入物（2型突變）。此外，CALR突變病人，包括那些來自一個額外群體的病人，在88%的JAK2-MPN中都發生了JAK2-和CALR突變。

總的來看，Klampfl等人發現了36個不同的CALR突變（大部分是1型和2型突變），所有這些導致了一個移碼替代閱讀框1，它被預測能夠改變羧基末端結構域。1型突變與原發性骨髓纖維化大大相關，這意味著兩類突變可能具有不同的影響。一類1-突變蛋白的外源表達賦予白介素-3（IL-3）朝向細胞的獨立生長，這似乎是由JAK-信號傳感器和轉錄5（STAT5）信號的催化劑的激活所導致的。總而言之，作者調查了1，215名原發性血小板增多癥或原發性骨髓纖維化患者；其中23.5%的病人具有CALR突變，并且相比那些JAK2+疾病患者，具有CALR+疾病的患者具有更長的總生存期。

在另一篇論文中，Nangalia等人完成了151個MPN樣本的全外顯子組測序，并且在31名JAK2-原發性血小板增多癥或原發性骨髓纖維化病人中的26人中，發現了CALR外顯子9插入物和缺失；類似的結果也被發現于一個更大的人群中。1型和2型突變是最常見的，并且1型突變又在原發性骨髓纖維化樣本中最為常見。有趣的是，這些作者發現，與JAK2+疾病相比，CALR+原發性血小板增多癥具有一個對骨髓纖維化的更高的轉化發生率。更多的分析也表明，CALR突變發生在造血干細胞隔室，并且這是5名接受實驗的病人中的早期事件，這意味著它可能是一個驅動突變。

Nangalia等人發現了19個不同的CALR突變，并且他們還預測每種突變影響了羧基端結構域。這些突變被預測導致了一種KDEL基序的缺失，后者能夠在內質網中進行定位，并變化的影響了這一結構域的酸性。然而，1型和2型CALR突變的外源表達在HEK 293T細胞中揭示了CALR的亞細胞定位并不受突變影響，因此，還需要進行更進一步的研究以確定為什么CALR的1型和2型突變是致癌的。

總而言之，這些論文被添加到MPN改變的潛在原因列表當中。發現這些改變是否對治療有任何影響將很有趣。（生物谷Bioon.com）